Riešenia Retsch pre farmaceutický a medicínsky priemysel

Ďalším príkladom je mokré mletie API (alebo pomocných látok) s kontrolovanou teplotou - tu je výhodné použiť mlyn MM 500 control alebo vysoko výkonný guľový mlyn Emax. 15 g API sa zmiešalo s 25 ml izopropanolu a mlelo sa v 50 ml zirkónových mlecích nádobách so 110 g mlecími guľami s priemerom 2 mm. Mletie sa vykonávalo pomocou externého chladiča nastaveného na 5 °C počas 30 minút pri 2000 otáčkach za minútu. Na udržiavanie špecifického teplotného rozsahu sa použil jedinečný teplotný režim prístroja Emax. Minimálna teplota bola nastavená na 40 °C a maximálna teplota na 50 °C, čím sa zabezpečilo, že mletie prebiehalo len v tomto rozsahu. Keď nádoba dosiahla 50 °C, mletie sa prerušilo, kým sa neochladila na 40 °C, a potom sa pokračovalo v mletí. Tento špeciálny režim zabezpečuje, aby sa vzorka počas mletia neprehriala, a všetky operácie vrátane trvania prestávok v mletí sú automatizované.

Už po 30 minútach celkového času procesu sa pôvodná 1 mm vzorka rozomlela na 4 µm častice. Vyššiu jemnosť možno dosiahnuť predbežným mletím na menej ako 200 µm s 10 mm guľôčkami, po ktorom nasleduje jemné mletie s 0,5 mm guľôčkami a predĺžený čas mletia. Pri väčších množstvách vzoriek sa môžu použiť 125 ml mlynčeky. Niektoré API si vyžadujú kryogénne mletie pri teplote -196 °C, pričom do 50 ml nádobky kryomlynu možno umiestniť približne 8 g vzorky. Rozdrvenie na 100 - 200 µm sa zvyčajne dokončí do 20 minút vrátane času predchladenia.

Miešanie API s pomocnými látkami je vo farmaceutickom výskume bežnou témou. Efektívne miešanie možno dosiahnuť pomocou oscilačných mlynov, ktoré zvládnu spracovať až 6 x 20 ml vzoriek, alebo planetových guľových mlynov Retsch, ktoré ponúkajú objemy vzoriek až 4 x 200 ml. Na demonštráciu účinnosti miešania bolo napríklad zmiešaných 196 g škrobu so 4 g pigmentu. Zmes spolu s 200 mlecími guľôčkami s priemerom 10 mm sa umiestnila do 500 ml mlecích nádob. Po 5 minútach pri 200 otáčkach za minútu, čo je mierna rýchlosť, ktorá zabezpečuje len účinky miešania bez drvenia častíc, bolo miešanie dokonalé.

Mokré mletie sa používa na získanie častíc s veľkosťou pod 5 µm, pretože malé častice majú tendenciu nabíjať sa a aglomerovať na povrchu, čo sťažuje ďalšie suché mletie. Pridanie kvapaliny alebo disperzantu môže udržať častice oddelené.

Na výrobu veľmi jemných častíc s veľkosťou 100 nm alebo menej (mletie v nanorozmeroch) mokrým mletím je potrebné skôr trenie ako náraz. To sa dosahuje použitím veľkého počtu malých mlecích guľôčok, ktoré majú veľkú plochu a veľa trecích bodov. Ideálna náplň mlecej nádoby by mala obsahovať 60 % malých mlecích guľôčok.

Ďalšie podrobnosti o plnení nádob, mokrom mletí a získavaní vzoriek nájdete tu.

Video ukazuje mokré mletie v planetovom guľovom mlyne PM 100.

Na grafe je znázornený výsledok pulverizácie oxidu titaničitého (TiO2) pri 650 otáčkach za minútu a 800 otáčkach za minútu v PM 300 a čistý čas spracovania. Pri vyššom príkone energie pri 800 ot/min sa veľkosť častíc znižuje rýchlejšie. Do úvahy by sa však mali brať aj zvýšené účinky zahrievania pri 800 otáčkach za minútu, ktoré môžu spôsobiť potrebu dlhších prestávok.

Čistý čas spracovania oxidu titaničitého s 0,1 mm mleciemi guľôčkami v roztoku fosforečnanu sodného

12 g API (15 µm častice) sa zmiešalo s 26 ml heptánu a 110 g 0,5 mm mlynských guľôčok z oxidu zirkoničitého. Táto zmes sa umiestnila do 50 ml nádoby na mletie oxidu zirkoničitého. Proces mletia sa uskutočnil vo vysoko výkonnom guľovom mlyne Emax počas 2,5 hodiny pri 2000 otáčkach za minútu, čo viedlo k veľmi úzkej distribúcii veľkosti častíc s hodnotou D90 80 nm.

Nanočastice menšie ako 100 nm možno vyrobiť aj pomocou mlyna MM 500 nano alebo MM 500 control. V prípade MM 500 nano je zvyčajne potrebný čas mletia 2 - 3 hodiny pri 35 Hz, zatiaľ čo MM 500 control vyžaduje dlhší čas mletia pri 30 Hz. MM 500 control ponúka reguláciu teploty, ktorá umožňuje protichladenie nádob studenou vodou s teplotou 4 °C. Ak mlecie médium nezamrzne pri teplote nula stupňov, mokré mletie sa môže vykonávať aj pri teplote až -10 °C, aby sa zabezpečilo zachovanie API citlivých na teplotu.

Na nájdenie optimálneho koforméra alebo pomocnej látky pre API a konkrétny účel sa zvyčajne vyžaduje skríningový prístup. Je potrebné skúmať rôzne pomery API a iných látok, čo vedie k mnohým možným kombináciám. Keďže látky môžu byť veľmi drahé, skríning sa zvyčajne vykonáva v malom rozsahu. Špeciálny skríningový adaptér pre planetové guľové mlyny môže tento proces výrazne uľahčiť použitím jednorazových fľaštičiek, napríklad 1,5 ml GC sklenených fľaštičiek. Adaptér má 24 pozícií usporiadaných do vonkajšieho prstenca so 16 pozíciami a vnútorného prstenca s 8 pozíciami. Vonkajší prstenec môže poňať až 16 vialiek, čo umožňuje pri použití planetového guľového mlyna PM 400 skríning až 64 vzoriek súčasne za presne rovnakých podmienok príkonu. V jednej dávke sa môže skrínovať celkovo 96 vzoriek. Prvý pokus s rozšírením sa môže vykonať v adaptéri schopnom pojať 7 x 20 ml sklenených fľaštičiek.

Skríning kokryštálov sa dá efektívne vykonávať v miešacích mlynoch. V štúdii [9] s použitím MM 400 sa na kokryštalizáciu teofylínu a benzamidu v pomere 1:1 za nasledujúcich podmienok použili 2 ml oceľové skúmavky a zodpovedajúci PTFE adaptér:

• Doba mletie 60 minut
• Frekvencia 30 Hz
• Jedna oceľová gulička s priemerom 6 mm na jednu skúmavku
• Štyri experimenty bez rozpúšťadla a štyri s 20 µl etanolu

Röntgenové difrakčné obrazce prášku ôsmich výsledných vzoriek (zobrazené zelenou farbou) sa úzko zhodujú so simulovaným referenčným obrazcom cieľového kokryštálu. Všetky pozorované signály zodpovedajú požadovanému produktu bez významných ďalších signálov, čo naznačuje úspešnú a reprodukovateľnú tvorbu kokryštálu. MM 400 s 2 ml oceľovými skúmavkami poskytuje konzistentné výsledky a táto kompatibilita sa vzťahuje aj na sériu MM 500, ktorá rovnako dokáže pracovať s 2 ml oceľovými skúmavkami.

XRD vzory po vytvorení kokryštálu teofylínu a benzamidu po 60 minútach mletia v MM 400 v porovnaní so simulovanou referenciou. Výsledky prezentované v experimentoch Dominika Al-Sabbagha.[7]